Punto fondamentale della pop art italiana, lascia presto la scuola e lavora prima come commesso e poi come aiuto al padre archeologo. Si avvicina all’arte informale e nel 1959 ottiene la prima personale presso la Galleria Appia Antica di Roma.

Nel 1960 partecipa alla mostra “Roma 60. 5 pittori” a cura di Pierre Restany presso la Galleria La Salita di Roma insieme agli amici Festa, Angeli, Lo Savio, Uncini presentando opere monocrome inserendo in seguito marchi come “Esso”, “Coca-Cola”.

Ottiene mostre personali a Roma, Parigi, Milano  e conosce la gallerista americana Ileana Sonnabend iniziando una collaborazione. Nel 1962 compie il primo viaggio a New York entrando in contatto con Andy Warhol e Gerard Malanga e la Factory.

Nel 1964 partecipa alla Biennale di Venezia e realizza i “paesaggi Anemici”. In questo stesso periodo risalgono i primi lavori cinematografici in bianco e nero. Inizia una collaborazione con il gallerista di Milano Giorgio Marconi.

Nel 1966, anche grazie alla collaborazione di Ettore Rosboch forma la band “Le Stelle di Mario Schifano”, avviando così una collaborazione con i musicisti Giandomenico Crescentini, ex bassista dei New Dada, il chitarrista romano Urbano Orlandi, il tastierista Nello Marini ed il batterista Sergio Cerra dei quali gestisce l’indirizzo musicale e la regia dei concerti trasformandoli, per un paio d’anni, in uno degli esempi più alti di musica psichedelica italiana ed internazionale.

Nel 1970 trasferisce su tela le immagini della televisione con la tecnica dell’emulsione fotografica e nel 1973 partecipa alla X Quadriennale di Roma.

Nel 1985 a Firenze, in Piazza Santissima Annunziata, dipinge davanti a seimila persone la Chimera, un’opera monumentale di quattro metri per dieci che inaugura una rassegna sugli Etruschi.

Nel 1989 è tra i protagonisti della rassegna Arte italiana del XX secolo, organizzata dalla Royal Academy di Londra. Sue personali sono allestite al Palais des Beaux-Arts di Bruxelles e al Padiglione d’Arte Contemporanea di Ferrara.

Nel 1994 partecipa alla rassegna “The Italian Metamorphosis 1943-1968” presso il Museo Guggenheim di New York. L’ultimo periodo di produzione è particolarmente segnato dai media e dalla multimedialità, interrotto soltanto da alcuni cicli più prettamente pittorici.

Mario Schifano muore il 26 gennaio 1998 a Roma per un attacco cardiaco.